Hvis Quattrocento var preget av en rekke kunstneriske sentre, i spissen for det florentinske "store verkstedet", ble Roma det neste senteret. Samtidig utvikler det seg et annet kunstsenter som i fremtiden vil bli veldig innflytelsesrikt: Venezia.
Men i de første tjue årene av Cinquecento var Firenze fremdeles kunsthovedstaden. Det var der Raphael jobbet, som kom for å studere arbeidet til Leonardo, Michelangelo og Fra Bartolommeo, samt å forstå subtilitetene i anatomi, teknikken for lett og sentimental uttrykk. Under oppholdet i Firenze malte han en rekke Madonnas, inkludert en vakker gartner full av ømhet. Innkalt til Roma av pave Julius II i 1508, mottok han en ordre om å male de personlige pavelige rommene (strofer) i Vatikanpalasset, som var begynnelsen på hans intensive arbeid i forbindelse med Holy See.
I tillegg til disse verkene, for utførelsen som han lager sitt eget verksted, er kunstneren engasjert i staffelmaleri, spesielt skriver han St. Michael, bestilt av Lorenzo Medici som en gave til Francis I. I dag er dette maleriet en del av Louvre-samlingen, samt en annen - en liten - St. Michael og St. George, sannsynligvis skrevet for hertugen av Montefeltre.
Raphaels børster tilhører i tillegg flere påfallende sanne portretter, for eksempel portrettet av Baldassare Castiglione. I tre århundrer var Raphaels verk ekstremt populært, også i Frankrike. Opprettelsen av legenden rundt navnet hans ble delvis tilrettelagt av mesters plutselige død i en alder av trettisju.
